Профиль метилирования ДНК может быть биомаркером бокового амиотрофического склероза

Подготовил Алексей Торгашев

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — болезнь неизлечимая. Обычно после постановки диагноза пациент умирает в течение 2–5 лет. Определить причину заболевания удается лишь в 10% случаев: происходят мутации в клетках зародышевой линии, причем в известном наборе генов. Для остальных 90% эта причина неизвестна, и специалисты предполагают, что этиология БАС комплексная. Генетика, эпигенетика и условия жизни вносят свой вклад в развитие болезни.

До сих пор неизвестно, какие эпигенетические изменения происходят при БАС, хотя отдельные работы по некоторым генам и кластерам проводились. Но австралийцы провели первый анализ метилирования по всему геному.

Методика следующая. Отобрали пять пар однояйцевых близнецов, где в каждой паре один брат или сестра были больны БАС, а их близнецы здоровы. Перед эпигенетическим анализом провели полногеномное секвенирование и не обнаружили различий, которые могли бы привести к заболеванию или его отсутствию.

Затем определили собственно профили метилирования двумя независимыми методами: на чипах Illumina Infinium 450K arrays и бисульфитным секвенированием ограниченных наборов геномных локусов (RRBS). Для анализа брали ДНК лейкоцитов.

Оказалось, что профили отличаются в каждой паре по более чем 1000 позиций CpG-динуклеотидов. Само по себе это бы не стало впечатляющим результатом, если учесть, что у каждого взрослого человека метилированы 60–70% CpG-динуклеотидов (и у каждого — в своих локусах). Но! У близнецов различия группировались в генах, связанных с нейробиологическими функциями. И не в промоторах, как мы могли бы ждать, а в произвольных местах. Более того, пропорция сайтов метилирования в генах ГАМК-ергических путей головного мозга была общей для всех пациентов. Небанально и то, что маркеры нейродегенеративного заболевания обнаружились в клетках периферической крови.

Попутно выяснилось, что четверо из пяти обследованных больных эпигенетически старше своих здоровых близнецов.

Разумеется, нужны более масштабные работы, отмечают авторы. Ведь метод RRBS захватывает только 1% генома. Поучение полногеномной картины метилирования даст возможность точно определить биомаркеры БАС и стать основой для разработки диагностических тестов. Если же исследования покажут, что специфическое метилирование — не симптом, а причина болезни, то это и путь к лечению. Ведь эпигенетические изменения могут быть, в принципе, терапевтически исправлены.

Источник

Young PE et al. // Epigenetic differences between monozygotic twins discordant for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) provide clues to disease pathogenesis. // PLoS ONE 12(8): e0182638. doi.org/10.1371/journal.pone.0182638