Первое лекарство на основе РНК-интерференции одобрено FDA

Подготовил Илья Скляр

РНК-интерференция (RNAi) — подавление экспрессии гена с помощью так называемых интерферирующих РНК — коротких молекул РНК, которые связываются с матричной РНК (мРНК) и вызывают ее деградацию или ингибируют трансляцию. Существует два типа интерферирующих РНК — малые интерферирующие РНК (siRNA) и микроРНК (miRNA). Явление РНК-интерференции впервые было описано 20 лет назад (двое из авторов этой статьи, Эндрю Файер и Крейг Мелло, стали нобелевскими лауреатами), и с тех самых пор исследователи думали о медицинском применении. Именно такую цель поставила перед собой компания Alnylam (Кембридж, Массачусетс) основанная в 2002 году.

К концу первого десятилетия XXI века интерес фармкомпаний к РНК-интерференции несколько остыл. Были сомнения в безопасности ее медицинских применений. Так, в 2016 году Alnylam прекратила работу над ревусираном, перспективным кандидатным препаратом для лечения редкого и опасного наследственного заболевания — транстиретинового амилоидоза (ATTR) с кардиомиопатией, что резко снизило цены на акции компании. Есть и еще одна проблема при создании клинических препаратов на основе РНК-интерференции — хрупкость РНК и легкость, с которой она распадается в организме человека. Для решения этой проблемы Alnylam экспериментировала с химическими модификациями РНК либо помещала ее в липидные наночастицы.

Исследования показали, что РНК, защищенные таким способом и введенные в кровяное русло, аккумулируются в почках и печени. Именно поэтому компания изначально выбрала в качестве первичной цели транспортный белок транстиретин, который вырабатывается в основном в печени. Мутации в гене, кодирующем транстиретин, приводят к накоплению нерастворимой формы белка (амилоида), что влияет на функции сердца и ЦНС. РНК-интерференция, вызванная препаратом, в свою очередь блокирует экспрессию мутантной формы белка, предотвращая его накопление.

В клинических испытаниях нового препарата — патисирана — приняло участие 225 человек, больных наследственным транстиретиновым амилоидозом. Из них 148 получали терапию, а 77 плацебо. В первой группе по сравнению с получавшими плацебо улучшились показатели мускульной силы, чувствительности к боли и температуре, рефлексов, а также показатели кровяного давления и т.д,; качество жизни в целом повысилось. Отмечен ряд побочных эффектов, в основном связанных с внутривенным вливанием, но в целом терапия признана безопасной.

Соучредитель компании, профессор Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке Томас Тушль уверен, что медицинские применения РНК-интерференции не ограничатся печенью и почками. Следующей целью Alnylam будет экспрессия белков в спинном и головном мозге. Компания Quark Pharmaceuticals проводит испытания терапии, целью которой являются белки в почках и глазах. Arrowhead Pharmaceuticals работает над РНК-интерференционной-терапией муковисцидоза, причем собирается выпускать препарат в ингаляционной форме.

Источники

FDA approves first-of-its kind targeted RNA-based therapy to treat a rare disease

Heidi Ledford // Gene-silencing technology gets first drug approval after 20-year wait // Nature 560, 291-292 (2018) DOI: 10.1038/d41586-018-05867-7