address2arrow-email-sendarrow-rightbtn-right-arrowbubbleclosecomment-arrow-answerenvelopeeyefriendshamburgerheartHeart copy 26heart-emptyhomehumanlikelk-bubblelk-eyeHeart copy 26lk-pencilloginnav-editnav-eyenav-newsnav-starnav-userloginnext-arrow-rightpagination-lastpagination-nextShape 19 copysearchstarstar-fulluserBriefcaseCard
3 Апреля, 2018

Молекулярная диагностика скелетных дисплазий у плода

Таргетное секвенирование экзомов отца, матери и ребенка при подозрении на аномалии роста скелета в большинстве случаев позволяет поставить точный диагноз.

Несовершенный остеогенез у взрослого. Источник изображения: Википедия

Несовершенный остеогенез у взрослого. Источник изображения: Википедия

Непрогнозируемые аномалии развития наблюдаются у 2—5% плодов, цитогенетический и основанный на микрочипах подходы дают точный диагноз примерно в 40% случаев. Группа под руководством професора Лин Читти из детского госпиталя Грейт-Ормонд-Стрит (Лондон) проверила диагностические возможности экзомного секвенирования трио «отец-мать-ребенок». Диагноз удалось поставить в 81% случаев. «Мы полагаем, что это улучшит пренатальную диагностику и консультирование родителей, которые вынуждены принимать непростое решение после того, как у их будущего ребенка обнаружили аномалии», — говорится в статье.

Скелетные дисплазии — гетерогенная группа заболеваний, вызванных наследственными дефектами развития костной и хрящевой тканей. Для них характерны задержка роста, изменения в строении конечностей, в некоторых случаях возможны смерть плода или младенца в первые месяцы после рождения. Диагностика основана на клинических и рентгенологических данных, однако пренатальный диагноз удается поставить далеко не всегда. Для многих форм известен соответствующий генный вариант, и тогда возможна молекулярная диагностика.

В исследовании участвовали беременные, которые проходили или должны были пройти инвазивное тестирование после того, как УЗИ обнаружило аномалии у плода, указывающие на высокую вероятность скелетной дисплазии. Для секвенирования отобрали 16 супружеских пар, ожидающих ребенка. У родителей брали кровь, у плода — хорионические ворсинки или амниоциты (клетки, содержащиеся в амниотической жидкости)

Экзомы секвенировали на платформе Illumina NextSeq500 — это были экзомы родителей и плода, кроме одного случая, когда секвенировали родителей и другого их ребенка из-за низкого уровня фетальной ДНК. Фетальную ДНК во всех 16 случаях затем секвенировали по Сэнгеру, чтобы подтвердить находки. Исследовали регион длиной 2 млн п.н., содержащий все гены, с которыми могут быть связаны заболевания этой группы (авторы назвали его GOSHome, от Great Ormond Street Hospital ) Анализировали набор из 240 генов, ассоциированных со скелетными дисплазиями.

В 13 случаях из 16 исследователи смогли поставить точный диагноз. В том числе они нашли четыре рецессивных заболевания — наследование патогенных вариантов от обоих родителей, а также шесть доминантных вариантов, возникших de novo, и два унаследованных по материнской линии.

Интересно, что в случаях, когда доминантный патогенный вариант был унаследован от матерей, те не знали, что являются носительницами. Например, у плода УЗИ показало короткие искривленные ножки; мать была невысокого роста, и в беседе с ней выяснилось, что у нее, как и у ее родственников, часто бывали переломы. И она, и ребенок оказались гетерозиготами по патогенному варианту COL1A2, то есть у обоих был редкий аутосомно-доминантный дефект — несовершенный остеогенез четвертого типа.

В трех случаях диагноз поставить не удалось: в двух обнаружили генные варианты неясного значения (та же мутация есть у одного из родителей, но фенотипически не проявляется), в одном патогенных вариантов не нашли.

Читти и ее коллеги особо отмечают, что исследование во всех случаях заняло весьма немного времени, 11-41 день, и это важный фактор, когда речь идет о консультировании беременных. Некоторые пары по итогам исследования приняли решение об аборте, но как минимум в одном случае родители, получив результат, решили беременность сохранить. (У плода обнаружили ту же аномалию, что у их старшего ребенка, — гомозиготную мутацию в гене OBSL1. Люди с таким генотипом имеют маленький рост и характерные внешние черты, но опасности для жизни и здоровья нет.) Авторы, однако, признают, что выборка была небольшой и исследования необходимо продолжать.

Источники

Prenatal Exomes Give Diagnosis For Skeletal Abnormalities Seen in Ultrasound

Natalie Chandler et al. // Rapid prenatal diagnosis using targeted exome sequencing: a cohort study to assess feasibility and potential impact on prenatal counseling and pregnancy management. // Genetics in Medicine, 2018, DOI: 10.1038/gim.2018.30

2242
0
Лидеры мнений
Лидеры отрасли
  • FUTURE
    13
САМЫЕ ОБСУЖДАЕМЫЕ ТЕМЫ ФОРУМА
Поиск материалов по тегам