address2arrow-email-sendarrow-rightbtn-right-arrowbubbleclosecomment-arrow-answerenvelopeeyefriendshamburgerheartHeart copy 26heart-emptyhomehumanlikelk-bubblelk-eyeHeart copy 26lk-pencilloginnav-editnav-eyenav-newsnav-starnav-userloginnext-arrow-rightpagination-lastpagination-nextShape 19 copysearchstarstar-fulluserBriefcaseCard
15 Мая, 2018

Новая информация о молекулярных механизмах действия ВИЧ расширяет возможности терапии

Исследователи из США показали, каким образом ВИЧ «выбирает» один из двух путей своего развития — активность или латентность. Открытие может привести к новым подходам в лечении.

Credit: 7active Studio | Dreamstime.com

Credit: 7active Studio | Dreamstime.com

Подготовила Яна Войцеховская

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) после проникновения в клетку хозяина встраивается в ее геном и далее может развиваться двумя путями: активно продуцировать новые вирусные частицы с разрушением клетки или оставаться в латентном состоянии, не размножаясь и не убивая клетку. Умение управлять переключением этих стадий важно для эффективного лечения СПИДа.

Переключение между стадиями зависит от вирусного белка Tat, уровень продукции которого может меняться случайным образом, в результате так называемого шума (флуктуаций) в синтезе белка. Вирус способен войти в активную стадию из-за повышения уровня Tat в клетке или вернуться в латентую стадию из-за очередной флуктуации, снижающей его продукцию. До сих пор не было известно, как происходит стабилизация одного из путей, когда влияние «шума» на продукцию Tat становится незначительным и вирус «выбирает» одно из состояний.

В новом исследовании команда ученых из США использовала математическое моделирование, генетические методы и замедленную съемку флуоресцентно меченных молекул в культуре клеток для установления механизма подавления «шума». Оказалось, что ключевую роль в нем играет каскад сплайсинга мРНК.

Матричная РНК ВИЧ, которая считывается с ДНК провируса, встроенной в клеточную ДНК, в результате сплайсинга образует три класса РНК: несплайсированная (US), частично сплайсированная (SS) и полностью сплайсированная (MS). US и SS кодируют белки капсида, оболочки, а также геномную РНК и сначала остаются в ядре, тогда как MS выходит в цитоплазму и запускает синтез трех регуляторных белков, в том числе Tat. Транспортировке из ядра US и SS-РНК (а значит, и активации вируса) способствует один из этих белков.

Важно, что MS образуется из US и SS путем последовательных шагов сплайсинга. А поскольку белок, которые считывается с MS, включает экспорт US и SS РНК в цитоплазму, имеет место отрицательная обратная связь. Чем меньше в ядре US и SS — предшественников MS, тем меньше самой MS и тем меньше белка Tat, который способен запустить переход вируса в активную стадию.

Авторы работы показали, что этот каскад сплайсинга участвует в подавлении «шума». Так как при транскрипции синтезируется много мРНК, ее количество не падает при действии регуляторных белков до нуля, а устанавливается на определенном уровне. Происходит «забуферивание», и возникает устойчивость системы к «шумовым» колебаниям.

В статье отмечается также, что использование клетками «шума» широко распространено, в том числе у млекопитающих при развитии стволовых клеток. Исследователи предполагают, что обнаруженный механизм подавления «шума» и стабилизации того или иного состояния встречается не только у ВИЧ, но и в других системах и организмах, и возможно, имеет такую же универсальную природу, как и сам «шум».

Что касается ВИЧ, то латентная стадия представляет сложность при антиретровирусной терапии, так как препараты на латентный вирус не действуют. Авторы надеются, что новое открытие поможет управлять состояниями вируса и позволит полностью активировать его и сделать чувствительным к препаратам либо полностью «запереть» в клетках на латентной стадии.

Источник

Maike M.K. et al. // A Post-Transcriptional Feedback Mechanism for Noise Suppression and Fate Stabilization. // Cell, 2018; DOI: 10.1016/j.cell.2018.04.005

28
0
Лидеры мнений
  • Петров Магистр
    4
Лидеры отрасли
  • FUTURE
    13
САМЫЕ ОБСУЖДАЕМЫЕ ТЕМЫ ФОРУМА
Поиск материалов по тегам