address2arrow-email-sendarrow-rightbtn-right-arrowbubbleclosecomment-arrow-answerenvelopeeyefriendshamburgerheartHeart copy 26heart-emptyhomehumanlikelk-bubblelk-eyeHeart copy 26lk-pencilloginnav-editnav-eyenav-newsnav-starnav-userloginnext-arrow-rightpagination-lastpagination-nextShape 19 copysearchstarstar-fulluserBriefcaseCard
1 Октября, 2018

Нобелевская премия: иммунотерапия

Нобелевская премия по физиологии или медицине 2018 года присуждена Джеймсу Эллисону (Техасский университет, Хьюстон, Паркеровский институт иммунотерапии рака, Сан-Франциско) и Тасуку Хондзё (Киотский унитверситет) за создание новых принципов лечения рака, основанных на ингибировании иммунных контрольных точек, которое побуждает иммунную систему атаковать опухоль.

Джеймс Эллисон (слева) и Тасуку Хондзё

Джеймс Эллисон (слева) и Тасуку Хондзё

Подготовила Елена Клещенко

Понятие «рак», по сути, обозначает множество различных заболеваний, при которых происходит неконтролируемая пролиферация аномальных клеток и распространяется на все новые органы и ткани. Терапевтические подходы, от хирургических операций до радиационной и химиотерапии, недостаточно эффективны. В конце XIX — начале XX века появилась идея заставить иммунную систему атаковать опухоль. Предпринимались даже попытки инфицировать пациента болезнетворными бактериями, чтобы вызвать иммунную реакцию. Метод не оправдал надежд, хотя вариант этой стратегии используется сегодня для лечения рака мочевого пузыря. Было ясно, что требуется более тонкий подход.

Иммунная система умеет отличать «свое» от «чужого» — атакует возбудителей инфекций, но не собственные клетки организма. Ключевую роль в этом играют Т-лимфоциты. Их рецепторы связываются с антигенами, и это активирует иммунную систему. В регуляции участвуют и другие белки: одни из них активируют иммунный ответ, другие ингибируют, обеспечивая прецизионный контроль «клеточного оружия»; в исследование этого механизма внесло вклад множество ученых.

В 1990-х годах Джеймс Эллисон в Калифорнийском университете (Беркли) изучал белок CTLA-4 — цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4, также известный как CD152. Он и еще несколько ученых показали, что CTLA-4 тормозит активность Т-клеток. Когда он взаимодействует с белками CD80 или CD86 на поверхности антигенпрезентирующей клетки, активации не происходит, даже если антиген распознан. (Чтобы активация произошла, с CD80 или CD86 должен связаться Т-клеточный CD28; см. рисунок в пресс-релизе nobelprize.org.)

Предполагалось, что этот эффект можно использовать для лечения аутоиммунных заболеваний, вызванных избыточной активностью иммунной системы, однако у Эллисона возникла другая идея. У него были антитела к CTLA-4, которые могли блокировать функцию белка, и он попытался выяснить, может ли такая блокировка отключить «тормоз» и заставить иммунную систему атаковать раковые клетки.

Эллисон и его коллеги провели первый эксперимент в конце 1994 года и повторили сразу же после рождественских каникул, настолько интересными были результаты. Терапия анти-CTLA-4-антителами вылечила от рака мышей. Фармацевтическую промышленность это открытие сначала не заинтересовало, однако Эллисон начал разработку терапии для людей. В нескольких группах удалось получить перспективные результаты, а в 2010 году клиническое исследование показало сенсационные эффекты у пациентов с меланомой: у некоторых из них исчезли признаки остаточного рака. В 2011 году FDA одобрило для лечения меланомы препарат ипилимумаб (Yervoy) компании Bristol-Myers Squibb — моноклональное антитело против CTLA-4. Эллисон основал платформу для иммунотерапии в Онкоцентре М.Д. Андерсена Техасского университета, где ведутся исследования иммунных реакций у больных раком.

Тасуку Хондзё, работая в Киотском университете, в 1992 году открыл PD-1 (белок программируемой клеточной смерти 1), он же CD279 — еще один белок на поверхности Т-клеток, и исследовал его роль в серии изящных экспериментов. Оказалось, что PD-1 ингибирует активность Т-клеток по иному механизму. Эксперименты на животных показали, что блокировка этого белка — многообещающая стратегия в борьбе с раком, и PD-1 стал перспективной целью терапии. В 2012 году ключевое исследование четко продемонстрировало эффективность лечения пациентов с различными типами рака. Моноклональные антитела против PD-1 содержит ниволумаб (Opdivo).

Блокирование CTLA-4 и PD-1 с помощью антител начало активно применяться в клинике. Терапия, основанная на ингибировании иммунных контрольных точек (сигнальных путей) — immune checkpoint therapy — помогает определенным группам пациентов. При этой терапии, как и при многих других, наблюдаются неблагоприятные побочные эффекты, иногда весьма тяжелые, вызванные сверхактивным иммунным ответом, однако ими возможно управлять. В настоящее время продолжаются интенсивные исследования механизма действия терапии, проводятся новые клинические испытания, новые контрольные белки тестируются в качестве целей.

Интересно, что раковые клетки умеют активировать CTLA-4 и PD-1, подавляя активность Т-клеток, но ингибиторы CTLA-4 и PD-1 обращают вспять этот процесс.

Ингибирование PD-1 дало лучший эффект, положительные результаты наблюдаются при нескольких типах рака, включая рак легких, почек, лимфому и меланому. Новые клинические исследования показывают, что еще более эффективной может быть комбинированная терапия, нацеленная на CTLA-4 и PD-1 одновременно.

Источники

Пресс-релиз Нобелевского комитета

Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. // Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. // EMBO J., 1992, 11(11), 3887–3895. PMID: 1396582

Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. // Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. // Science, 1996, 271 (5256), 1734–1736.

139
0
Лидеры мнений
Лидеры отрасли
  • FUTURE
    13
САМЫЕ ОБСУЖДАЕМЫЕ ТЕМЫ ФОРУМА
Поиск материалов по тегам