address2arrow-email-sendarrow-rightbtn-right-arrowbubbleclosecomment-arrow-answerenvelopeeyefriendshamburgerheartHeart copy 26heart-emptyhomehumanlikelk-bubblelk-eyeHeart copy 26lk-pencilloginnav-editnav-eyenav-newsnav-starnav-userloginnext-arrow-rightpagination-lastpagination-nextShape 19 copysearchstarstar-fulluserBriefcaseCard
20 Сентября, 2018

Мутация в геноме возбудителя туберкулёза перепрограммирует макрофаги

Одна из мутаций, вызывающих у возбудителя туберкулёза устойчивость к рифампицину, также ответственна за модификацию иммунного ответа к патогену, и, вероятно, за его ослабление.

Макрофаги поглощают микобактерии. Credit: Juan Gaertner | Dreamstime.com

Макрофаги поглощают микобактерии. Credit: Juan Gaertner | Dreamstime.com

Подготовил Александр Колесников

Лекарственно-устойчивый туберкулёз (ЛУ-ТБ) характеризуется не только сложностью в подборе терапии. Для заболевших характерна существенно более высокая смертность (более 30%) по сравнению с антибиотикочувствительной формой болезни (менее 10%).

Частично, повышение смертности при ЛУ-ТБ связано с тем, что антибиотики резерва, используемые при его лечении, менее эффективные и более токсичные. Но оказалось, что некоторые варианты ЛУ-ТБ могут снижать и эффективность защитных систем организма. В новой работе исследователи обнаружили, что приобретение возбудителем туберкулёза устойчивости к антибиотикам также приводит и к ослаблению иммунного ответа в мышиной модели инфекции.

«Когда бактерии становятся лекарственно-устойчивыми, они меняются физиологически и заставляют иммунную систему вести себя по-иному»,— говорит Шабаана Хадер, адъюнкт-профессор молекулярной биологии из медицинской школы Университета Вашингтона в Сент-Луисе и руководитель исследования.— «Если мы собираемся бороться с туберкулёзом эффективно, то мы должны понять, что лекарственно-устойчивые бактерии делают с иммунной системой такого, чтобы защититься».

Намёки на то, что антибиотикорезистентный возбудитель ТБ может по-иному взаимодействовать с организмом-хозяином, существовали в течение десятилетий. Изредка встречались публикации о том, что ЛУ-ТБ может быть более агрессивным, чем заболевание, вызванное лекарственно-чувствительными бактериями.

Данные, свидетельствующие о правоте этих предположений, опубликованы в журнале Nature Microbiology. Авторы исследования провели сравнительный анализ иммунного ответа мышей, инфицированных лекарственно-чувствительным и мультирезистентным возбудителями туберкулёза. Иммунный ответ к чувствительному штамму характеризовался выбросом интерлейкина-1 бета макрофагами и повышением эффективности метаболизма аэробного гликолиза клетками иммунной системы. Оба указанных процесса считаются важными для эффективной атаки иммунной системы на возбудителя туберкулёза.

Однако при инфекции резистентным штаммом картина менялась. Аэробный метаболизм глюкозы активировался в значительно меньшей степени, а вместо продукции интерлейкина-1 бета макрофагами наблюдалось повышение уровня секреции бета-интерферона, которая считается связанной с ослабленным иммунным ответом, а иногда и с ухудшением состояния инфицированного.

Чтобы объяснить, как лекарственно-устойчивый штамм модифицирует иммунный ответ, исследователи проанализировали полиморфизм различных мультирезистентных штаммов с общим генотипом W-Beijing методом полногеномного секвенирования и изучили корреляцию между лекарственно-устойчивыми мутациями и изменениями в иммунном ответе на патоген. Было обнаружено, что замена единственной буквы в гене rpoB, кодирующем β-субъединицу РНК-полимеразы, обуславливающая устойчивость к рифампицину (rpoB-H445Y), была ответственна и за модификацию иммунного ответа. При этом другая мутация rpoB, вызывавшая устойчивость (rpoB-S450L), практически не влияла на иммунный ответ. Исследователи предположили, что в силу значительных структурных изменений, вызываемых rpoB-H445Y, происходит существенное изменение паттерна транскрипции РНК-полимеразы патогена, что и приводит к фенотипу бактерии, эффективно подавляющему защитный иммунный ответ.

Возможный механизм подавления иммунного ответа штаммом с мутацией rpoB-H445Y, авторы связывают с изменениями в биосинтезе липидных компонентов сложной клеточной стенки микобактерий, в первую очередь фитиоцерол димикоцеросата (PDIM), который, как было показано ранее, играет важнейшую роль в защите патогена от атаки макрофагами. Изменения в структуре транскрипции под действием мутации в rpoB, приводят к количественному и качественному изменению состава этого семейства липидов, приводя, в конечном итоге, к перепрограммированию иммунной реакции клеток хозяина. Это подтверждается тем фактом, что полистирольные микросферы, покрытые очищенным PDIM из мутантного штамма rpoB-H445Y, были способны вызывать секрецию бета-интерферона и супрессию аэробного метаболизма глюкозы так же, как и сами мутантные бактерии.

В силу медленного роста и наличия мощной защитной оболочки, патоген поддается лечению только при использовании комбинации из четырёх антибиотиков, применяемых в течение полугода. Поэтому усиление иммунного ответа может придать второе дыхание продолжительному терапевтическому процессу. Клинические испытания, призванные понять, могут ли иммуномодуляторы повысить эффективность антибиотикотерапии, уже проводятся. Однако ввиду опасности работы с ЛУ-ТБ, практически все исследования иммуномодуляторов проводили на антибиотикочувствительных штаммах. Новые данные говорят о том, что иммуномодуляторы, разработанные для лекарственно-чувствительных бактерий, могут и не помочь пациентам, инфицированным ЛУ-ТБ.

«Нам нужно знать, на какие пути в иммунной системе нацеливаться», — говорит Хадер.— И эти пути могут оказаться различными в лекарственно-чувствительном и лекарственно-устойчивом ТБ. Мы не знаем достаточно о различиях между устойчивым и чувствительным ТБ для того, чтобы быть уверенным в том, что лекарства и вакцины, которые мы разрабатываем, будут работать. Мы должны провести такие исследования».

Источник

Howard N. C., et al. // Mycobacterium tuberculosis carrying a rifampicin drug resistance mutation reprograms macrophage metabolism through cell wall lipid changes // Nature Microbiology, 2018. DOI: 10.1038/s41564-018-0245-0

Цитаты по ньюс-релизу

219
0
Лидеры мнений
Лидеры отрасли
  • FUTURE
    13
САМЫЕ ОБСУЖДАЕМЫЕ ТЕМЫ ФОРУМА
Поиск материалов по тегам