address2arrow-email-sendarrow-rightbtn-right-arrowbubbleclosecomment-arrow-answerenvelopeeyefriendshamburgerheartHeart copy 26heart-emptyhomehumanlikelk-bubblelk-eyeHeart copy 26lk-pencilloginnav-editnav-eyenav-newsnav-starnav-userloginnext-arrow-rightpagination-lastpagination-nextShape 19 copysearchstarstar-fulluserBriefcaseCard
11 Октября, 2018

Болезнь Альцгеймера и сплайсинг мРНК в тканях мозга

С помощью глубокого секвенирования исследованы вариации сплайсинга мРНК в дорзолатеральной префронтальной коре 450 человек. Установлено, что сотни событий аберрантного сплайсинга воспроизводимо ассоциируются с болезнью Альцгеймера. Создан каталог локусов количественных признаков, влияющих на сплайсинг более 3000 генов в коре мозга.

Подготовила Елена Клещенко

Исследователи из Медицинской школы Икана в Медицинском центре Маунт Синай, Колумбийского университета и др. секвенировали РНК из посмертных образцов тканей головного мозга (прежде всего из дорзолатеральной префронтальной коры), взятых у 450 человек. Они искали события сплайсинга пре-мРНК и генные варианты, связанные с болезнью Альцгеймера (БА). Для генотипирования участников использовали чипы Affymetrix, кроме того, секвенировали РНК методом спаренных концов на Illumina HiSeq.

В ходе исследования обнаружены сплайсинговые локусы количественных признаков (sQTL), влияющие на экспрессию более 3000 генов. Как говорится в абстракте статьи, сотни событий аберрантного сплайсинга воспроизводимо ассоциируются с БА. В частности, риск заболевания повышают влияющие на сплайсинг аллели в генах белков PICALM, CLU, PTK2B и вблизи этих генов. Кроме того, полнотранскриптомный поиск ассоциаций (TWAS) выявил 21 ген риска, из них 8 в локусах, которые до сих пор не ассоциировались с БА. Авторы отметили, что в этом списке много генов, связанных с регуляцией аутофагии и функции лизосом.

События альтернативного сплайсинга были выявлены в более чем 16 500 генах тканей мозга.

Анализ также обнаружил 84 дифференциально сплайсируемых гена, в том числе 52 нарушения в сплайсинге, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, в контрольном наборе из 301 образцов из Банка мозга Маунт Синай, полученных от пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, и здоровых.

Старший автор статьи Филипп Де Джагер, директор Центра трансляционной и вычислительной нейроиммунологии Колумбийского университета, сказал, что полученная ими референсная карта сплайсинга транскриптома в стареющей коре — это новый ресурс, который будет полезным в изучении многих неврологических и психиатрических заболеваний. Один из первых авторов статьи Тоуфик Радж из Медицинской школы Икана отметил, что их работа поможет выбрать новые стратегии и направления для терапевтического воздействия на РНК-таргетируемые биомаркеры при болезни Альцгеймера. Он напомнил, что антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на сплайсинг РНК, уже предлагались для лечения различных патологий нервной системы, от спинальной мышечной атрофии и бокового амиотрофического склероза до болезни Гентингтона.

Источник

Towfique Raj et al. // Integrative transcriptome analyses of the aging brain implicate altered splicing in Alzheimer’s disease susceptibility // Nature Genetics (2018) DOI: 10.1038/s41588-018-0238-1

39
0
Лидеры мнений
Лидеры отрасли
  • FUTURE
    13
САМЫЕ ОБСУЖДАЕМЫЕ ТЕМЫ ФОРУМА
Поиск материалов по тегам